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GX15-070 (obatoclax)
Stade de développement - Obatoclax (GX15-070) est une petite molécule bipyrrole indole, qui a été découverte et élaborée par Gemin X. L’innocuité et le mécanisme d’action - de l’Obatoclax ouvre des possibilités pour le traitement de plusieurs formes de cancer, soit en monothérapie, soit en association avec d’autres médicaments. Obatoclax est en cours d’évaluation dans le cadre de plusieurs essais cliniques de phases 1 et 2 parrainés par Gemin X et le National Cancer Institute (NIH) pour le traitement de plusieurs tumeurs solides et cancers hématologiques. Outre son activité clinique dans plusieurs indications, l’Obatoclax est généralement bien toléré sans preuve d’immunosuppression ni de myélosuppression. Potentiel en association avec d’autres agents thérapeutiques – Les promesses et l’avenir des traitements en oncologie résident dans l’aptitude à combiner de manière rationnelle différentes thérapeutiques qui ciblent les régulateurs et les voies qui, collectivement, sont à l’origine des tumeurs malignes. Il s’agit par exemple de voies distinctes qui ensemble régulent la croissance ou la survie des cellules cancéreuses. Il peut aussi s’agir des mécanismes de résistance. Par exemple, le bortézomib (Velcade®), qui est un inhibiteur du protéasome, provoque l’induction de la protéine anti-apoptotique Mcl-1, un des membres de la famille Bcl‑2; l’association de Velcade à un antagoniste à large spectre des Bcl‑2, comme l’Obatoclax, pourrait éventuellement inhiber Mcl‑1, renforçant in vitro la synergie des deux agents dans le traitement du lymphome du manteau [1]. Un résultat similaire a été obtenu dans le traitement du myélome multiple [2]. Produit de 2e génération – Obatoclax est actuellement administré par perfusion intraveineuse dans le cadre de schémas thérapeutiques souples. Pour optimaliser les opportunités de traitement par Obatoclax, une formulation par bolus intraveineux et par voie orale du médicament sont en cours de développement. Mécanisme d’action Obatoclax est un inhibiteur à large spectre des protéines anti-apoptotiques représentées par la famille Bcl‑2. Plusieurs des événements cellulaires qui déclenchent la transformation des cellules normales en cellules malignes (p. ex., activation des oncogènes) activent également les voies du stress oncogénique qui causent habituellement l’autodestruction de la cellule selon un processus portant le nom d’apoptose [3]. Pour que ces cellules puissent survivre et provoquer un cancer, elles doivent en règle générale subir des changements dans d’autres voies cellulaires pour empêcher l’apoptose. Les protéines de la famille Bcl‑2 sont des régulateurs et promoteurs importants de la survie ou de la mort des cellules. Par ailleurs, cette famille de protéines détermine l’efficacité de plusieurs traitements anticancéreux, car la plupart des traitements génèrent des signaux de stress qui en dernier ressort doivent activer le mécanisme d’apoptose dans les cellules cancéreuses. La famille Bcl-2 comprend trois groupes de protéines. L’un d’entre eux inhibe l’apoptose et il est constitué de cinq protéines différentes : Bcl-2, Mcl-1, Bcl-XL, Bcl-w et A1. Le deuxième groupe de protéines est représenté par Bax et Bak. Bien que structurellement très comparables aux membres anti-apoptotiques de leur famille, les protéines Bax et Bak sont les principaux promoteurs du mécanisme d’apoptose en réponse aux stress cellulaires. Le troisième groupe est formé d’un groupe hétérogène de protéines contenant seulement le domaine BH3 ou « protéines BH3 », regroupant Bid, Bim, Puma, Bik, Bad et d’autres. Les protéines BH3 agissent pour coupler en aval les stress cellulaires aux réponses des protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et des protéines pro-apoptotiques Bax et Bak. Le mécanisme grâce auquel ces trois groupes de protéines intègrent le signalement cellulaire dans la décision de déclencher ou non l’apoptose n’est pas complètement élucidé et soulève encore de nombreux débats. Toutefois, des éléments clés ont été mis à jour, et ont permis de découvrir un moyen de moduler le comportement de ces protéines afin de les amener à avoir une action thérapeutique. L’inhibition des protéines anti-apoptotiques devrait en effet permettre aux stress cellulaires oncogéniques ou aux stress causés par d’autres traitements de déclencher l’apoptose dans les cellules cancéreuses. On sait par exemple que les protéines BH3 peuvent se lier aux protéines anti-apoptotiques et pro-apoptotiques de la famille Bcl-2 par « amarrage » du domaine BH3 des protéines pro-apoptotiques dans un profond sillon situé à la surface des protéines anti-apoptotiques (Fig. 1). Si la cellule contient un nombre excessif de protéines anti-apoptotiques, les interactions protéines-protéines empêchent les protéines pro-apoptotiques de déclencher l’apoptose. De petites molécules thérapeutiques peuvent se loger dans le sillon des protéines anti-apoptotiques, empêcher l’établissement des interactions protéine-protéine et redéclencher la capacité des cellules à s’autodétruire en réponse à un stress. L’expression accrue de protéines anti-apoptotiques est la caractéristique de nombreux cancers et les médicaments susceptibles de les inhiber font l’objet de recherches intensives. Figure 1 : Restauration de l’apoptose naturelle au moyen d’une petite molécule 
Pour que les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2 puissent empêcher l’apoptose, il faut qu’elles interagissent avec les protéines Bax et Bak et qu’elles les inhibent [4]. L’un des principaux enjeux de l’élaboration de médicaments qui bloquent effectivement les interactions entre les protéines anti-apoptotiques et pro-apoptotiques tient toutefois au fait que les membres anti-apoptotiques et les promoteurs pro- apoptotiques Bax et Bak fonctionnent dans la membrane hydrophobe de la membrane extérieure de la mitochondrie. L’activation de Bax et Bak stimule par ailleurs la libération du cytochrome c et d’autres facteurs pro-apoptotiques à partir de la mitochondrie, déclenchant l’activation des caspases et l’induction de l’apoptose. Des études récentes ont en outre montré que les stress agissant sur les protéines BH3 peuvent provoquer des changements dans la structure des protéines Bcl-2, Bax et Bak, qui les forcent à pénétrer plus profondément dans la double couche de lipides de la membrane et favorisent les interactions protéine-protéine [4] (Fig. 2). Les protéines Bcl-2, par exemple, interagissent de manière sélective uniquement avec la conformation semi activée de Bak, confinant ainsi sa transition vers une forme complètement activée. Le fait que les protéines de la famille Bcl-2 fonctionnent également au niveau de la membrane du réticulum endoplasmique, où elles régulent l’homéostasie du calcium et sa libération, le stress du réticulum endoplasmique et l’autophagie, complique également les choses. Obatoclax est un médicament hydrophobe qui se concentre dans les membranes où se trouvent les protéines Bcl-2 et où elles opèrent. Il est peu soluble dans la plupart des solvants aqueux généralement employés pour étudier les propriétés des protéines solubles. Dans un contexte de membrane in situ toutefois, il a montré qu’il pouvait inhiber radicalement les interactions anti-apoptotiques avec les protéines effectrices de l’apoptose (Fig. 3). Des études complémentaires ont montré qu’Obatoclax est un antagoniste anti-Bcl-2 à large spectre qui inhibe les cinq membres anti-apoptotiques de cette famille de protéines. Figure 2 : Bcl-2 inhibe Bax ou Bak en empêchant leur oligomérisation 
Figure 3 : Bcl-2 inhibe Bax ou Bak en empêchant leur oligomérisation 
RÉFÉRENCES 1. Perez-Galan P, Roue G, Villamor N, Campo E, Colomer D. The BH3-mimetic GX15-070 synergizes with Bortezomib in Mantle Cell Lymphoma by enhancing Noxa-mediated activation of Bak. Blood. 2007 Jan 16; [publié en ligne avant impression] 2. Trudel S, Li ZH, Rauw J, Tiedemann RE, Wen XY, Stewart AK.Pre-clinical studies of the pan-Bcl inhibitor obatoclax (GX015-070) in multiple myeloma. 3. Danial NN, Korsmeyer SJ. Cell death: critical control points. 4. Youle RJ. Cell biology. Cellular demolition and the rules of engagement.
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