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GMX1777

R&D Pipeline GX15-070 (obatoclax) GX15-070 Oral Mécanisme de coiffage des télomères Mécanisme p53 indépendant

Statut -  GMX1777 est un promédicament hydrosoluble administré par voie intraveineuse de GMX1778, exploité sous licence de LEO Pharma (numéros LEO : EB1627 et CHS828, respectivement). GMX1778 affiche une toxicité exceptionnellement puissante dans les cellules cancéreuses, et notamment dans celles présentant un déficit en protéine suppresseur de tumeur p53. Toutefois, au moment où la licence fut octroyée, le mécanisme d'action de GMX1778 n'était pas connu. Depuis lors, Gemin X a découvert que la cytotoxicité de GMX1778 se manifeste exclusivement par l'inhibition sélective de la nicotinamide phosphoribosyltransférase (NAMPRT). GMX1777 affiche une activité antitumorale exceptionnellement puissante dans les modèles animaux précliniques. Gemin X a terminé les études ouvrant droit au dépôt d'un dossier d'IND pour GMX1777 à la fin 2006 et a lancé des essais cliniques de phase 1 prévoyant l'augmentation progressive des doses chez des patients qui présentent des récidives de tumeurs malignes solides et de lymphome.

 

Mécanisme d’action Gemin X a réalisé des études précliniques approfondies pour optimaliser le potentiel thérapeutique de GMX1777. L'administration du promédicament par perfusion intraveineuse prolongée permet d'éviter les toxicités aigu&eluml;s qui avaient été observées avec la formulation orale de CHS828. GMX1777 se transforme rapidement en GMX1778 in vivo par clivage hydrolytique d'une liaison d'ester de carbonate.

Les cellules tumorales ont des concentrations élevées de NAMPRT, une enzyme du métabolisme de la nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+). Dans les cellules cancéreuses, le taux de renouvellement de la NAD+ est important en raison d'une glycolyse élevée et d'une forte activité ADP-ribosylation nécessaires à la réparation de l'ADN, à la stabilité du génome et au maintien des téloméres. Ces dernières caractéristiques rendent les cellules cancéreuses plus sensibles à l'inhibition de NAMPRT que les cellules normales. Même si l'on pensait à l'origine que le mécanisme d'action de GMX1778 faisait intervenir l'inhibition de NF-κB, un facteur transcriptionnel qui joue un rôle dans la survie des cellules cancéreuses, l'inhibition de NF-κB n'est qu'une conséquence de la perte d'ATP consécutive à l'inhibition de NAMPRT et au déclin de la NAD+.

Le mécanisme d'action innovant de GMX1778 justifie l'utilisation clinique de GMX1777 comme agent anticancéreux. De plus, la forte dépendance des cellules cancéreuses à l'égard de la NAD+ pour faciliter la réparation de l'ADN donne à penser qu'il est tout à fait justifier d'utiliser GMX1777 en association avec des agents induisant des lésions à l'ADN dans le cadre de futurs essais cliniques.